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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

比亚迪销量增长背后：相关产业链当居“首功”******

　　2022年，谁是车市中的最大赢家？

　　产销数据显示，比亚迪2022年累计销量186.35万辆，同比增长208.64%。不出意外的话，其将成为年度销量最高的汽车厂商。

　　在比亚迪交出的这份成绩单背后，相关产业链当居“首功”。

　　率先“停燃”，收获颇丰

　　2022年上半年，比亚迪率先宣布停止燃油车生产的消息，在汽车行业“一石激起千层浪”。公告称，根据公司战略发展需要，比亚迪汽车自2022年3月起停止燃油汽车的整车生产。未来，比亚迪在汽车版块将专注于纯电动和插电式混合动力汽车业务。

　　上述公告发布后，业界有观点认为，比亚迪停止燃油汽车的整车生产仅是单一企业行为，这个决定对比亚迪合适，但别的企业不一定合适。虽然有新能源汽车发展前景较好的大行业背景，但这只是一个企业的具体决策。

　　不过事实证明，作为第一个“吃螃蟹”的整车企业，“停燃”令比亚迪收获颇丰。

　　中汽协数据显示，2022年上半年，比亚迪新能源汽车市占率达24.7%，接近四分之一，较2021年增长超7.5个百分点。

　　显而易见的是，“停燃”的做法为比亚迪带来了新的发展契机，也为其新能源汽车的快速发展彻底“扫清障碍”。近期，比亚迪在新能源汽车领域的发展速度大幅提升。

　　公开资料显示，2022年11月，比亚迪迎来了第300万辆新能源汽车的下线。从“第1辆新能源汽车到第100万辆新能源汽车”用时13年、从“100万到200万”用时1年，从“200万到300万”仅用时半年。

　　率先“停燃”，底牌是什么

　　在新能源汽车发展的过程中，产业链的作用毋庸置疑。谁能够掌控相关产业链，谁就能抢占先机，在激烈的市场竞争中占据一席之地。

　　与传统燃油车有所不同，在新能源汽车的整车成本中，电池占比已超三成。作为新能源汽车的核心零部件之一，电池有着技术壁垒高、研发难度大的特点。动力电池作为新能源汽车产业链中不可或缺的一环，扮演着至关重要的角色。

　　研究机构SNE Research发布的最新数据显示，2022年1-11月，中国企业宁德时代和比亚迪分列前两位，二者的市占率加总为50.7%。其中，比亚迪电池的装机量达到60.6GWh，同比增长168.3%，位列全球第二，市占率13.6%。

　　作为国内为数不多掌握电池制造的车企，比亚迪坚持原材料安全与产品安全的磷酸铁锂电池路线，先后推出刀片电池、CTB电池车身一体化等业界顶尖技术。上述优势让比亚迪在新能源汽车产业链占得先机，也赋予了比亚迪率先“停燃”的勇气。

　　此外，比亚迪推出的DM-i超级混动、DM-p王者混动和e平台3.0等技术，在推动全球新能源汽车行业变革、实现跨越式发展方面，也起到了积极作用。同时，比亚迪以开放的电池、电机、电控及芯片等全产业链核心技术，引领创新链发展，助力行业形成以国内大循环为主体、国内国际双循环相互促进的新发展格局。

　　在新能源汽车领域，比亚迪新能源汽车已涵盖私家车、出租车、城市公交、道路客运、城市商品物流、城市建筑物流、环卫车等七大常规领域和仓储、港口、机场、矿山专用车辆等四大特殊领域，实现全市场布局。

　　率先“停燃”，加速低碳转型

　　借助“停燃”契机，比亚迪正加快交通运输业和制造业低碳转型。

　　其中，比亚迪在清洁能源方面深耕开发。在太阳能领域拥有硅片加工，电池片、光伏组件制造、光伏系统等全产业链布局，业务足迹遍布包括中国、美国、日本、英国、巴西、印度、澳大利亚等国家。

　　目前，比亚迪太阳能在光伏组件领域可融资价值已跃升至全球第八位，并连续多年入选彭博社全球一级组建制造商(BloombergTier1)榜单。在储能产品方面，比亚迪储能已成功打入美国、英国、德国、法国、日本、加拿大、澳大利亚等全球多个市场，已为全球合作伙伴提供近百个工业级储能解决方案。

　　业内专家认为，碳达峰、碳中和是推进各领域转型创新的重要机遇。中国产业应该抓住这一机遇，主动采取建立绿色供应链，研发新技术新模式新业态，投资新领域，提高能源资源的利用效率，降低生产经营碳足迹的行动，从而实现高质量发展。

　　为推进国家“碳达峰、碳中和”的战略发展目标，落实应对气候变化《巴黎协定》，比亚迪发挥新能源汽车龙头企业示范，强化企业碳排放行动和管理，通过绿色的技术、产品和解决方案，加快交通运输业和制造业低碳转型。

　　比亚迪已经建立起一套完整的新能源生态闭环，可以提供安全可靠的一站式解决方案与服务，用电动车治理空气污染，用云轨云巴治理交通拥堵，为全球城市提供立体化绿色大交通整体解决方案。

　　除此之外，比亚迪顺应国际趋势，积极响应国家碳中和战略部署，在坪山总部园区分别从绿色运营、绿色办公、绿色生产三个方面开展减碳工作，助力坪山总部成为首个零碳园区。2022年，比亚迪整个坪山园区全部启用了清洁能源。(完)

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）